Что такое транстиретиновый амилоидоз?

Транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз) — это серьёзное прогрессирующее заболевание, относящееся к группе системных амилоидозов. Его суть заключается в накоплении в различных тканях и органах организма нерастворимых фибриллярных белковых отложений, называемых амилоидом. «Строительным материалом» для этого патологического амилоида служит белок транстиретин (TTR), в норме выполняющий в организме важные функции.

Проще говоря, это состояние, при котором нормальный белок транстиретин меняет свою пространственную структуру, становится нестабильным, слипается и образует токсичные отложения, нарушающие работу органов.

Роль транстиретина в норме

Чтобы понять болезнь, нужно знать функцию белка-«виновника». Транстиретин (преальбумин) — это белок, в основном синтезируемый печенью. В здоровом организме он выполняет две ключевые задачи:

  • Транспорт гормона тироксина (гормон щитовидной железы).
  • Транспорт ретинола (витамина А) в связке с ретинол-связывающим белком.

В норме транстиретин циркулирует в крови в виде тетрамера — стабильного комплекса из четырёх субъединиц.

Механизм развития болезни

При ATTR-амилоидозе происходит дестабилизация тетрамерной структуры транстиретина. Он распадается на мономеры, которые затем неправильно сворачиваются (мисфолдинг), агрегируют и формируют жёсткие, нерастворимые фибриллы амилоида. Эти фибриллы откладываются в межклеточном пространстве различных органов, механически сдавливая и разрушая здоровые ткани, что приводит к прогрессирующей дисфункции.

Две основные формы заболевания

В зависимости от причины дестабилизации транстиретина выделяют две принципиально разные формы болезни:

1. Наследственный (мутационный, hATTR) амилоидоз

Причина — наличие мутации в гене TTR, который кодирует структуру белка транстиретина. Эта мутация передаётся по аутосомно-доминантному типу наследования (достаточно мутантного гена от одного из родителей). Мутантный белок структурно нестабилен, что резко ускоряет процесс распада тетрамеров и образования амилоида. Заболевание может манифестировать уже в 30-50 лет. Существует множество вариантов мутаций, влияющих на клиническую картину.

2. Старческий (дикий тип, wtATTR) амилоидоз

При этой форме мутации в гене TTR нет. Белок имеет нормальную («дикую») аминокислотную последовательность. Однако с возрастом, по не до конца изученным причинам (окислительный стресс, изменения pH), даже нормальный транстиретин становится склонным к распаду и образованию амилоидных фибрилл. Это заболевание преимущественно людей старше 65-70 лет, и оно считается важной причиной сердечной недостаточности в пожилом возрасте.

Какие органы поражает ATTR-амилоидоз?

Амилоидные отложения могут накапливаться в разных тканях, что определяет симптомы. Чаще всего страдают:

  • Сердце (кардиомиопатия): Отложения утолщают стенки сердца, делая их жёсткими. Это приводит к рестриктивной кардиомиопатии, нарушению наполнения сердца кровью, аритмиям, сердечной недостаточности. Ведущий симптом — нарастающая одышка, отёки, непереносимость физической нагрузки.
  • Периферическая нервная система: Поражение нервов вызывает сенсорно-моторную полинейропатию: онемение, боль, жжение, слабость в конечностях (часто начинается со стоп), нарушение походки. Потеря температурной и болевой чувствительности опасна незамеченными травмами.
  • Вегетативная нервная система: Поражение этой системы ведёт к тяжёлым нарушениям регуляции внутренних органов: ортостатическая гипотензия (резкое падение давления при вставании), нарушение работы ЖКТ (чередование диареи и запоров, тошнота, раннее насыщение), нарушение потоотделения, сексуальная дисфункция.
  • Почки: Приводит к протеинурии (белок в моче), нефротическому синдрому и, в итоге, к почечной недостаточности.
  • Глаза: Может вызывать глаукому, кровоизлияния в стекловидное тело («мушки»).
  • Другие органы: Возможны отложения в сухожилиях (синдром запястного канала часто является ранним признаком), лёгких, кишечнике.

Диагностика и лечение

Диагностика сложна из-за разнообразия симптомов, имитирующих другие болезни. Она включает:

  1. Биопсия поражённого органа (например, подкожной жировой клетчатки, сердца, нервов) с окраской Конго красным и последующей микроскопией в поляризованном свете (зелёное двойное лучепреломление).
  2. Генетическое тестирование для выявления мутации гена TTR.
  3. Визуализация: Сцинтиграфия с меченым пирофосфатом технеция (PYP-сканирование) для выявления отложений в сердце, ЭхоКГ, МРТ сердца.
  4. Анализ крови и мочи.

Лечение направлено на замедление прогрессирования болезни и включает:

  • Стабилизаторы тетрамера TTR (тафамидис, дифлунизал): лекарства, которые связываются с транстиретином и предотвращают его распад.
  • Генная «глушилка» (silencing) (патисиран, инотерсен): препараты, которые на уровне РНК подавляют выработку как мутантного, так и нормального транстиретина печенью.
  • Симптоматическая терапия для поддержки сердца, почек, контроля неврологических симптомов.
  • В редких случаях при агрессивном течении может рассматриваться трансплантация печени (особенно при hATTR), так как это основной источник белка.

Транстиретиновый амилоидоз — это хроническое, прогрессирующее заболевание, требующее комплексного подхода и наблюдения у специалистов (кардиологов, неврологов, генетиков). Ранняя диагностика и начало современной патогенетической терапии критически важны для улучшения прогноза и качества жизни пациентов.

Источники